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    耐藥機制_常見多重耐藥菌的耐藥機制及防治對策_楊平滿

    時間:2019-09-08 10:11:22 來源:佳訊范文網 本文已影響 佳訊范文網手機站

    ·1434·Chin J No so comio l V ol . 16N o . 122006

    ·綜 述·

    常見多重耐藥菌的耐藥機制及防治對策

    楊平滿1, 周建英2

    (1. 臨海市第一人民醫院, 浙江臨海317000; 2. 浙江大學醫學院附屬第一醫院, 浙江杭州310003) 關鍵詞:細菌; 多重耐藥; 耐藥機制; 耐藥基因; 防治對策

    中圖分類號:R969. 3  文獻標識碼:A   文章編號:1005-4529(2006) 12-1434-04  細菌耐藥性的產生是細菌基因突變積累的結果。抗菌藥物壓力起篩選耐藥優勢菌的作用, 是細菌耐藥性發生的主要源動力。一種抗菌藥物的使用可造成對其他藥物耐藥性的共選擇, 一種細菌可通過多種機制對抗菌藥物產生耐藥。整合子作為細菌捕獲和表達基因的可移動遺傳元件, 能編碼整合酶、負責基因重組、介導細菌遺傳物質遷移的基因轉位, 為細菌提供了一種適應抗菌藥物環境壓力的機制[1]。質粒的交換、轉座子的轉座作用、整合子及其他一些機制都有利于耐藥基因在不同質粒或質粒與染色體間移動交換導致細菌單藥耐藥、多重耐藥, 垂直傳代、多菌種播散, 加快耐藥株的形成、蔓延。隨著抗菌藥物、免疫抑制劑的應用和有創技術的開展, 細菌的耐藥性不斷增強, 普遍呈現出高度耐藥、多重耐藥的態勢。了解常見耐藥菌的多重耐藥機制, 針對產生耐藥性的各個環節, 及時采取相應的防治對策已成為當務之急。

    1 常見革蘭陰性桿菌的主要耐藥機制

      G -桿菌主要通過產生滅活酶、改變結合靶位、降低外膜通透性、產生主動外排、形成生物被膜等機制對抗菌藥物產生耐藥性。β-內酰胺酶(BLA ) 尤為重要, 其種類繁多, 按Amble r 分類劃分為ClassA 、B 、C 、D 等類。ClassA 類酶主要有T EM 、S HV 等, 長期使用第3代頭孢菌素(Ⅲ-CS ) 可選擇出產超廣譜BLA (ESBLs ) 。ESBLs 由質粒介導, 最早由大腸埃希菌(ECO ) 、肺炎克雷伯菌(K PN ) 產生, 能水解大多數β-內酰胺類藥物。SHV -10、T EM -50、68同時具有ESBLs 和耐酶抑制劑的特點。驅動ESBL s 進化的選擇壓力通常歸因于氧亞胺β-內酰胺類、喹諾酮類等藥物的使用強度。β-內酰胺類可促使啟動子上調突變, 可轉座因子插入、ESBLs 基因拷貝數增加導致細菌高產ESBL s 。不同種屬的細菌可通過接合、轉導、轉化、轉座等方式獲得耐藥基因。頭孢噻肟的濫用導致我國流行的ESBL s 亞型主要為CT X -M 型, 往往表現對頭孢噻肟、頭孢曲松高度耐藥。銅綠假單胞菌(P A E ) 和鮑氏不動桿菌(A BA ) 的質粒上所攜帶的O XA 型ESBLs 基因通過質粒轉化給腸桿菌科細菌, 不僅使氨芐西林和頭孢菌素失效, 而且對苯唑西林和氯唑西林有高度水解活性。在我國>20%的K P N 產ESBLs , 主要由R 質粒上的轉座子編碼, 通-2006--過接合轉移。由于基因轉移, 1株細菌可同時產T EM 、SHV 、C TX -M 和O XA 型等ESBLs [2], 產ESBL s 菌株可同時產T EM 、S HV 型廣譜酶及其他BL A (包括A mpC 酶) 。固有表達A mpC 酶, 它受染色體中amp 復合操縱子(包括5個不連鎖基因ampC 、D 、R 、E 、G ) 調控, 一旦調控基因發生去阻遏突變細菌就可持續高產A mpC 酶。腸桿菌屬細菌易被Ⅲ-CS 等選擇產生A mpC 酶的去阻遏高表達, 氟喹諾酮類、氨基糖苷類和亞胺培南不誘導細菌產生A mpC 酶, 克拉維酸不僅不能抑制A mpC 酶反具有誘導產酶作用。K PN 染色體沒有amp 操縱子結構、ECO 染色體缺ampF 基因不能被誘導表達Am pC 酶, 但可通過基因突變或獲得A mpC 酶耐藥質粒而高產A mpC 酶。可怕的是AmpC 酶基因一旦位于可移動質粒上, 容易播散流行并有可能進一步進化, 與ESBLs 一樣往往也攜帶氨基糖苷類、磺胺類、四環素甚至喹諾酮類的耐藥基因, 同時攜帶廣譜酶甚至ESBL s 的情況也非常多見, 常常多重耐藥。同時產ESBLs 、A mpC 酶菌株僅對碳青酶烯類敏感。整合子是耐藥基因水平傳播的重要因子, 捕獲基因盒與抗菌藥物的選擇壓力有關[3]。在不同的選擇壓力下, 整合子可通過多種形式捕獲、整合和保留不同的耐藥基因, 并能借助于轉化、轉導、接合跨菌屬轉移耐藥基因, 可攜帶多個串聯排列的基因盒借助于啟動子介導多種耐藥基因同時高表達, 是細菌、尤其G -桿菌多重耐藥迅速發展的主要原因[4]。產酶株交叉耐藥性的差異與各地用藥習慣不同有關。1. 1 ECO  主要耐藥機制是產ESBL s , 整合子等機制加速了多重耐藥性的產生。隨著抗菌藥物的持續使用和耐藥基因轉移, 可出現T EM 、A mpC 型等多重BLA 活性, 還可能含有SHV 、O XA 型BLA 對抗菌藥物產生多重耐藥。對喹諾酮類的高耐藥率可能與喹諾酮類應用太多、太濫有關。g y rA 和parC 突變、Acr A 的高表達可能是導致ECO 對喹諾酮類耐藥的主要分子基礎。g y rA 基因突變導致G y rA 酶空間結構改變及干攏喹諾酮-酶-DN A 相互作用產生對喹諾酮類低水平耐藥, 若同時出現g yr B 突變使外膜通透性下降可出現高水平耐藥, 伴par C 突變可使耐藥性加重。gy rB 的等位基因nfxB 、no rB 、cf xB 和o fxB 的突變引起膜磷酯雙分子層改變, 使O mpF 表達減少。A crA -A crB -T olC 多排泵可在野生型ECO 中表達, 受A cr R 、So xS 、RobA 及M arA B 調節。抗菌藥物、酸堿環境和氧化還原狀態均影響A rcA -A rcB -T o lC 的-諾酮內

    中華醫院感染學雜志2006年第16卷第12期·1435·

    酯類、四環素類、氯霉素等藥物, 還常伴有OmpF 的降低導致多重耐藥。nfx B 接近O mpF 的結構基因, no rB 、cfxB 、o fxB 則接近于marA , marA 可通過調控數個遠程基因影響細胞膜的通透性和主動外排泵形成多重耐藥表型, 表現對頭孢菌素、四環素和氯霉素交叉耐藥。對四環素的耐藥可由質粒介導誘導產生。tetA 、B 、K 介導四環素類外排泵、tetM 編碼保護性蛋白均可減少四環素與核糖體的結合, 還可產酶滅活四環素。對氨基糖苷類耐藥主要因產A M Es , r psL 突變可使鏈霉素不能與核糖體結合, mdfA 基因編碼多藥轉運蛋白能輸出卡那霉素的活性。rpoB 突變導致對利福平耐藥, 還可存在紅霉素鈍化酶。整合子與耐藥基因盒的接觸會導致它們持續的選擇[5], 臨床分離的ECO 磺胺耐藥基因至少與其他兩種不同抗菌藥物耐藥基因相連。

    1. 2 P AE  沒有經典的高通道蛋白、外膜通透性差是PA E 對結構不同的多類抗菌藥物固有耐藥的重要原因。其他機制主要有:(1) 產生滅活酶, 如多種ESBL s 、A mpC 酶、A M Es 及碳青酶烯酶等。(2) 靶位改變, 如PBP 3, 4, 5改變使其對β-內酰胺類親和力下降, 改變二氫葉酸合成酶使磺胺類結合力下降, Gy r A 亞基上83-87區域突變易致喹諾酮類耐藥, g y rB 、pa rC 、pa rE 突變可使耐藥性加重。(3) 外膜主動外排、外膜蛋白C 、D 、E 、F 等的缺失變異、膜透性降低及生物被膜作用均可導致對β-內酰胺類、喹諾酮類、氯霉素、四環素等耐藥。主動外排是其固有耐藥和獲得性多重耐藥的主要原因。PA E 已知的7類多重外排泵有各自的調節基因如mex R 、nfxB 等, 這些基因突變僅出現在g y rA 或parC 突變基礎上, 引起外排泵表達增高。M exA -M ex B -O prM 廣泛在于G -桿菌中, 其外排底物極為廣泛, 是迄今發現的最具重要性的外排系統, 可在氟喹諾酮類、亞胺培南治療過程中出現。M exX -M ex Y -OprM 使P A E 對氨基糖苷類具有顯著的固有耐藥性。喹諾酮類選擇出的nfxC 突變株M e xE -M ex F -O pr N 活性增強常伴以O prD 明顯降低, 因而可與碳青酶烯類交叉耐藥。O prD 改變是PA E 對亞胺培南和美羅培南耐藥的共同機制, 主動外排可導致美羅培南耐藥而對亞胺培南無作用。低濃度亞胺培南可能通過抑制O prD 2的表達, 誘導BLA 高表達, 降低碳青酶烯類對PA E 體外抗菌活性[6]。應用碳青酶烯類是PA E 多重耐藥的獨立危險因素[7]。

    1. 3 A BA  A BA 對β-內酰胺類耐藥主要是產各種類型的BL A , 如SH V -12、OX A 、V EB -1、PER -1等, 易經接合方式獲得耐藥性, 常有多種耐藥質粒共存。也可由PBP 缺失和親和力下降及外膜通透性降低等機制而致多重耐藥。主要因產碳青酶烯酶、P BP 改變或外膜蛋白缺失對亞胺培南耐藥, 頭孢菌素的使用可選擇出β-內酰胺類(包括碳青酶烯類) 的耐藥性。gy rA 、pa rC 基因突變主動外排過度表達導致對喹諾酮類耐藥, 對氨基糖苷類耐藥主要是產A M Es 。ABA 可攜帶≥1種AM Es 基因甚至bla IM P 、bla OXA 等基因, 可借助整合子、轉座子、質粒在種株間傳播。

    1. 4 SM A (嗜麥芽寡養單胞菌)  在抗菌藥物的選擇壓力下, 多重耐藥的SM A 有更大的生存空間, 亞胺培南、頭孢他現[8]BL A , 如青霉素酶、L 2頭孢菌素酶、L 1金屬鋅酶。L 1酶是介導SM A 耐藥的主要因素, L 1、L 2酶可同時被亞胺培南等誘導產生, 往往對幾乎所有的β-內酰胺類耐藥。介導BLA 的質粒可在菌種間傳播耐藥性。對喹諾酮類、氨基糖苷類、氯霉素等耐藥可能與菌膜通透性下降、主動外排及滅活酶的產生有關。

    2 結核分支桿菌的耐藥機制[9]

      結核分支桿菌不存在質粒, 染色體編碼基因突變是其耐藥性的主要分子機制。IN H 、RF P 、SM 、PZ A 、EM B 、喹諾酮類及乙硫異煙胺耐藥分別與katG 、ahpC 、inhA , rpoB , rpsL 、rr S , pncA , embB , rr S , gy rA 、gy rB , inhA 、e taA 等基因突變有關。多重耐藥結核菌多由多種藥物順次選擇突變靶基因所致, 少數由一個耐多藥位點突變引起, >95%的基因突變直接由抗結核藥物引起。不規范用藥是其多重耐藥的主因。3 常見革蘭陽性球菌的耐藥機制

    3. 1 P RSP (耐青霉素肺炎鏈球菌)  P RSP 耐青霉素基因位于染色體上, 主要通過轉化方式獲得, 轉化過程受操縱子co mCDE 的調節, 環境因素可誘導細菌產生感受態而發生轉化。由于獲得外來DN A 片段pbp 基因改變, 至少有4種PBP 發生變化, 導致對β-內酰胺類耐藥。PRSP 獲得erm 基因, 能編碼23S RNA 甲基酶導致靶位修飾與大環內酯類-林可酰胺類-鏈陽霉素類(M LS ) 親和力下降。獲得mef 基因后能編碼一種能量依賴外排泵將14、15員環大環內酯類泵出胞外。少數大環內酯類耐藥株與細菌核糖體50S 大亞基23S RN A 以及核糖體蛋白L4和L 22突變有關。我國以erm 介導為主, er m 基因常位于轉座子上, 有利于耐藥性的傳播, 可攜帶其他耐藥基因。P RSP 因為是PBP 改變所致, 就或多或少地涉及到頭孢菌素等藥物, 還可存在其他靶位改變、主動外排及生物被膜作用, 通常對青霉素類、四環素、大環內酯類、氯霉素、克林霉素、磺胺類及利福平等多重耐藥。P RSP 的高耐藥率在某種程度上與β-內酰胺類、大環內酯類等藥物不合理應用有關。頭孢曲松單劑治療P RSP 血藥濃度低于防突變濃度, 易于產生耐藥[10]。

    3. 2 M RSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)  M RS A 對甲氧西林低水平耐藥可由于質粒介導產生的BLA , 來自DN A 的轉導、轉化或其他類型DN A 插入; 少數由于PBP 過量表達與甲氧西林的親和力下降所致。對甲氧西林高水平耐藥主要由染色體介導, 結構基因mecA 編碼P BP 2a 是金黃色葡萄球菌耐甲氧西林的主要分子基礎。編碼BLA 和PBP 2a 的基因與調控因子具有同源性[11], PBP 2a 的誘導和生成常與BL A 質粒的誘導激活相關。mecA 受其上游區mecRI (編碼誘導因子M ecRI ) -mecI (編碼抵制因子M ecI ) 調控, 在β-內酰胺類誘導后延遲表達P BP 2a ; 缺少mecRI -mecI 而有BLA 質粒, 可通過BL A 調控基因調控被β-內酰胺類即刻誘導表達PBP 2a , 并影響BLA 的產生; 少數缺少mecRI -mecI 基因及BL A 質粒者P BP 2a 可呈非誘導持續表達。PBP 2a 同樣具有轉P

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    失活時, 能執行PBP 的細胞壁合成功能使細菌存活。而PBP 2a 對β-內酰胺類藥物的親和力很低, 對幾乎所有的β-內酰胺類耐藥。mecA 基因位于一個可移動元件SCCmec DN A 上, 這個元件由不同的整合子、轉座子等組成, 分別編碼不同的耐藥基因。M RSA 均呈多重耐藥性, 常攜帶多種耐藥基因, 多種BL A 質粒的表達與紅霉素相關耐藥有關, 輔助基因fem A 、B 、C 、D 與mecA 基因協同使得M RSA 具有更高度的耐藥性。對氨基糖苷類耐藥主要因產A M Es , 也可由于基因突變導致靶位改變引起。對M LS 耐藥主要由于產M LS 鈍化酶或erm 基因編碼甲基酶。r po B 基因突變導致對利福霉素類耐藥, 由m rsA 基因編碼的主動外排可導致大環內酯類耐藥。pr aC 、gy rA 及其等位基因(nalA 、no rA 、nf xA 、cfx A ) 等的突變致靶位改變、外膜蛋白減少或主動外排造成喹諾酮類的耐藥性。氯霉素酰基轉移酶及主動外排導致對氯霉素耐藥, 還可產生對氨苯甲酸與磺胺類藥物競爭結合位點。少數金黃色葡萄球菌缺乏自溶酶, 對β-內酰胺類及萬古霉素耐受。已知金黃色葡萄球菌編碼PBP 2的基因與編碼萬古霉素耐藥基因有關聯, 其對萬古霉素的耐藥可能和PBP 及細胞壁的異常、假靶位增加或vanA 基因的轉移有關。體外研究發現替考拉寧可引起金黃色葡萄球菌對萬古霉素或替考拉寧耐藥。在抗菌藥物選擇壓力下, 金黃色葡萄球菌基因變異可能是菌株多重耐藥的主要原因。M RSA 常發生于年老體弱、免疫低下、有開放性創傷或使用導管的住院患者, 與抗菌藥物使用及感染控制措施等多種因素有關[12]。mecA 基因可以遺傳、也可以通過轉座水平傳播, 含有mecA 基因質粒的水平轉移及與染色體的基因整合是導致其廣泛轉移的分子基礎。在mec 上的I s431mec 可吸引其他耐藥因子整合到mec 片段中, 使mec 片段逐漸積累抗菌藥物和其他耐藥基因, 有利于起源于質粒的耐藥基因可更穩定地遺傳。mec 及其他相關基因可在轉座子的作用下插入其他染色體或質粒中使耐藥性迅速傳播, 并可通過基因重組獲得新的耐藥性。金黃色葡萄球菌的某些質粒不能通過接合傳遞, 但其質粒或染色體基因也可通過噬菌體轉導。多重耐藥株的交叉感染不容忽視。

    3. 3 EN T (腸球菌屬)  由于膜孔蛋白通道狹窄對多數抗菌藥物如頭孢菌素固有藥物, 對多數氨基糖苷類及克林霉素低水平固有耐藥, 對喹諾酮類中度敏感或耐藥, 可利用體內存在的外源性葉酸鹽而對磺胺類耐藥。腸球菌PBP 與大多數β-內酰胺類親和力低下, 可產生大量低親和力的P BP 或BL A 出現高水平耐青霉素, 還可獲得產生對四環素、大環內酯類、紅霉素、喹諾酮類、克林霉素等抗菌藥物耐藥。對氨基糖苷類高度耐藥主要因產AM Es 。對糖肽類耐藥主要與靶位改變親和力下降有關, 其耐藥表型主要有VanA 、B 、C 、D 、E5種, 分別由不同的基因簇編碼。V anA 型對萬古霉素、替考拉寧均耐藥, 可在糞腸球菌、屎腸球菌中出現, 耐藥基因位于T n1546及其類似轉座子上, 可在腸球菌屬中傳播。vanB 基因位于染色體或質粒上, 通過共軛機制將耐藥性傳播, 可被萬古霉素誘導(v anRB -vanSB 雙組分調節系統轉錄活化) 耐。藥。腸球菌屬耐藥基因可通過廣譜宿主質粒、轉座子、整合子、信息素-質粒系統接合轉移。廣譜宿主質粒可在腸球菌和其他G +球菌(如金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬) 之間轉移耐藥基因, 存在將萬古霉素耐藥性傳遞到毒力更強的細菌(如金黃色葡萄球菌) 的危險。pMG1樣質粒廣泛存在于屎腸球菌并與萬古霉素等耐藥性擴散有關。腸球菌屬定植和獲得性慶大霉素耐藥與頭孢菌素、氨基糖苷類使用有關, 腸球菌屬感染常見于用過Ⅲ-CS 者。糖肽類、Ⅲ-CS 使用是促使VRE 增加的原因之一。亞胺培南的使用引發對氨芐西林耐藥。4 對付細菌耐藥性的途徑和策略

    4. 1 實行抗菌藥物控制, 嚴格掌握適應證 不同地區、不同醫院抗菌藥物的耐藥性差異有統計學意義, 主要與抗菌藥物的使用和控制措施不同有關。嚴格預防、治療用藥的適應證, 防止抗菌藥物在醫療及工農業生產中的濫用, 是防止和控制耐藥的重要環節。必須結合當地情況確定禁用、限用藥物, 采取嚴格的控制措施, 監控、限定抗菌藥物的使用, 慎用可能會誘導細菌產生耐藥的藥物, 盡可能降低抗菌藥物選擇壓力。

    4. 2 重視病原學檢查, 合理使用抗菌藥物 送檢細菌的同時, 參考經驗治療選用抗菌藥物是合理用藥的實用途徑。盡早準確確定致病菌, 依據藥敏結果用藥是合理用藥的關鍵。參考藥敏將藥物濃度、作用時間、抗菌活性和機體狀況綜合考慮, 根據藥動學、藥效學參數對時間/濃度依賴型藥物執行不同的給藥方案, 規范給藥劑量、途徑、間隔和療程, 盡早改用高效、在感染部位能達到防突變濃度、直接作用于微生物靶位的藥物, 必要時聯用不同作用機制的敏感藥物協同抗菌, 盡量關閉或縮小“突變選擇窗”, 縮短血藥濃度落在窗內的時間是減少耐藥菌株產生的科學方法。由于抗菌壓力不同, 細菌的耐藥性不同, 藥物在不同部位的濃度不同, 不同的耐藥株、不同的感染部位、不同的機體狀況和環境條件決定不同的用藥方案, 不能照搬指南或教科書, 應強調盡早足量個體化用藥。濫用和使用不足(劑量、療程、抗菌活性) 均易選擇出細菌的耐藥性, 療程過長耐藥概率增大。2005年美國(A T S /IDSA ) H AP 指南指出, 近期抗菌藥物使用史是產生多重耐藥的高危因素, 應盡量避免使用(包括同類) 。

    4. 3 建立耐藥監控體系, 控制耐藥菌傳播 根據當地細菌耐藥性的變遷, 近期感染病原菌及耐藥狀況指導經驗用藥, 有利于延緩細菌產生耐藥性。提高臨床檢測水平, 全面連續監測耐藥變化, 加強監管和人員培訓, 爭取全民參與, 及時采取有效的感染控制措施是綜合防控耐藥菌流行的基本要素。耐藥基因的水平轉移是臨床菌株耐藥性擴散的主要途徑[1]。用乙醇消毒液洗手是最重要最有效的感染控制措施, 使用手套和隔離衣也可減少耐藥株水平傳播。對多重耐藥菌株要象對待烈性傳染病菌那樣予以嚴格隔離[8], 及時切斷傳播, 減少耐藥菌交叉感染。

    4. 4 開發抗耐藥新藥, 滅活破壞耐藥基因 任何抗菌藥物使用后遲早都會產生耐藥性, 最合理的用藥也不能避免。開、克

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    服細菌耐藥性的有效途徑。根據細菌的耐藥機制可篩選開發對滅活酶穩定的藥物及有效的酶抑制劑、膜通道劑、主動外排泵抑制劑, 可對藥物進行結構改造和修飾獲取抗耐藥藥物。阿貝卡星由地貝卡星引進保護基團所合成, 對AM Es 更穩定, 抗菌活性明顯增強。利奈唑胺、雷莫拉寧、達托霉素及喹奴普汀-達福普汀等分別作用不同靶點, 增強了對G +球菌的抗菌活性。加替沙星等含有氟、具有P arC 和G yr A 雙重靶位, 不易產生耐藥。Ⅲ-CS 抗陽性菌活性弱, 易篩選出M RSA 和多重耐藥腸球菌屬[12]。亞胺培南缺少疏水性的苯環或雜環側鏈結構, 有一獨特的反式結構的羥乙基側鏈, 具有耐泵、耐酶特點及抑酶效應, 能經穿孔素(po rin ) 通道快速穿透菌膜同時與菌內PBP 1, 2, 3結合通過不同機制迅速滅菌, 不誘導耐藥菌株出現

    [13]

    取綜合措施。合理用藥十分重要、預防交叉感染不容忽視。

    參考文獻:

    [1] 潘勁草, 劉克洲. 整合子在革蘭陰性菌獲得性耐藥形成機制中

    的作用[J ]. 國外醫學流行病學傳染學分冊, 2004, 31(5) :289-291.

    [2] Xiong ZZ , Zhu DM , W ang FA . K le bsiella pneumoniae producing

    three kinds of class A β-lactamas es encoded by single plasmid iso -lated from a patient in Huashan Hos pital , Shanghai , China [J ]. Int J Antimicrob Agents , 2004, 23(3) :262-267.

    [3] Rosser SJ , You ng HK . Identification and characteriz ation of

    class 1in tegrons in bacteria from an aquatic environment [J ]. J An timicrob Chemother , 1999, 44(1) :11-18.

    [4] Row e -M agnus DA , Gu erout AM , M azel D . Bacterial resist -ance evolu tion by recruitment of su per -integ ron gene cas settes [J ]. M ol M icrobiol , 2002, 43(6) :1657-1669.

    [5] Leverstein -van Hall M A , Blok M HE , Donders T AR , et a l .

    M ultidrug resistan ce am on g Enterobacteriaceae is strongly as -s ociated w ith the presence of integrons and is independent of species or isolate origin [J ]. J In fect Dis , 2003, 187(2) :251-259.

    [6] Tsakris A , Pournaras S , W oodford N , et al . Outb reak of in -fection s cau sed by Pseu domonas aer ug iosa producing VIM -1carbapenemase in Greece [J ]. J Clin M icrobiol , 2000, 38(3) :1290-1292.

    [7] 曹彬, 王輝, 朱元玨, 等. 多藥耐藥銅綠假單胞菌醫院感染危險

    因素及預后因素分析[J ]. 中華結核和呼吸雜志, 2004, 27(1) :31-35.

    [8] 王輝, 陳民鈞. 碳青酶烯酶:未來困擾我們的難題[J ]. 中華內

    科雜志, 2003, 42(5) :354-356.

    [9] 趙云峰, 羅永艾. 耐藥結核病的現狀及防治[J ]. 中國實用內科

    雜志, 2004, 24(8) :451-454.

    [10] Yu W L , C huang YC , Jones RN . A p ragmatic app roach to

    identify extended -s pectru m beta -lactamase -p rodu cing K leb -s iella pneumoniae in Taiw an :in vitro activity of new er and estab lished antimicrobial agen ts [J ]. Diagn M icrobiol Infect Dis , 2004, 48(4) :277-282.

    [11] Ubukata K , Non ogu chi R , M atschas hi M , et al . Exp ression

    and inducibility in S ta ph ylococcu s aureus of the mecA gene , w hich encodes a m ethicillin -resistant S . aureus -s pecific peni -cillin -binding protein [J ]. J Bacteriol , 1989, 171(5) :2882-2885.

    [12] 馬越, 李景云, 姚蕾, 等. 住院患者分離的金黃色葡萄球菌耐藥

    率比較分析[J ]. 中華醫學雜志, 2003, 83(5) :382-384.

    [13] M urray BE . Vancom ycin -resistant enterococcal infection s [J ].

    N Engl J M ed , 2000, 342(10) :710-721.

    [14] 沈洪. 急診危重病合并感染的降階梯治療策略[J ]. 中國危重

    病急救醫學, 2004, 14(8) :451-452.

    [15] 孟甄, 金建玲, 劉玉慶, 等. 細菌耐藥性的誘導與消除[J ]. 中

    華藥理學通報, 2003, 19(9) :1047-1050.

    [16] Niitsuma K , Saitoh M , Kojimabara M , et al . Antimicrobial sus -ceptibility of Pseudomona s aer ug inosa isolated in Fukus hima J ]J 200179-87。利用現代技術開發針對鍵基因、

    關鍵靶位的新藥, 滅活已知編碼的耐藥基因, 應用疫苗、生物肽等可能是對付耐藥的有力武器。

    4. 5 總結經驗成果, 推行優化抗菌治療策略

    4. 5. 1 降階梯治療策略 “塔拉戈納策略”等[14]認為, 對重癥感染需盡早作經驗性治療。主張初期選擇能覆蓋所有可能引起感染病原菌的廣譜藥物實施“猛擊”, 確保殺滅致病菌, 盡早根據藥敏結果選用針對性強、盡量窄譜的藥物“降階梯”治療。多項研究證實“降階梯治療策略”有助于避免產生耐藥性, 并可減少資源使用。

    4. 5. 2 輪換用藥策略 集中單一用藥容易產生選擇性壓力, 而且遺傳學上耐藥機制的相互關系可以造成對其他藥物的耐藥性。抗菌處方“標準化、單一化”是危險的。碳青酶烯類是目前公認的治療產ESBLs 、A mpC 酶菌株感染的可靠藥物, 但也不能作為普遍的首選加以推薦和長期使用。策略性輪換用藥, 不僅可降低導致耐藥的選擇壓力, 其依據是恢復調節基因發生突變理論。研究發現抗菌藥物的輪換使用有助于消除耐藥菌的耐藥性[15], 可明顯降低與感染相關的病死率及醫院感染的發生率。在耐藥性監測的基礎上, 有計劃地輪換用藥可能是減少抗菌藥物耐藥的有效方法

    4. 5. 3 聯合抗菌策略 防止耐藥性傳播最確切的方法是徹底清除耐藥菌, 細菌多重耐藥性的出現決定了聯合用藥的必然。個體化聯用不同作用機制的抗菌藥物除增加覆蓋面、取得協同抗菌效應外, 還可縮小突變選擇窗, 減少細菌耐藥性的產生。DO T S 已被證明是預防耐藥結核病的最有效措施[9]。限制用藥與聯合用藥的目標是一致的。對P A E 、M RSA 、A BA 等高度耐藥菌多主張聯合治療。抗假單胞菌的β-內酰胺類與氟喹諾酮類聯合治療P A E , 可阻止耐藥性的產生。應用超聲、弱電流破壞生物被膜, 聯合滲透性強的藥物抗菌可提高療效。關鍵要掌握指征, 科學、合理應用。應避免高誘導作用的亞胺培南與Ⅲ-CS 聯合[16]。EPIC 建議局部與全身聯合預防治療可作為一項危重病治療指南[14], 但局部用藥易產生耐藥, 尚不主張普遍推薦。

    總之, 耐藥基因經過傳代、轉移、擴散以及不斷變異可通過多種機制及其相互作用形成復雜的耐藥性。耐藥基因在不同菌株間傳播是導致耐藥性播散和難以預測的重要原因。控,

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